金玉其质 妙药良研

本期导读： 随着生物医学的不断发展，多中心临床合作日益增多，多中心伦理审查成为国际趋势。我国多中心伦理审查起步较晚，理论和实践方面仍存在问题。通过检索美国多中心伦理审查的相关文献，以美国国家癌症研究院为例介绍美国伦理审查的研究经验，并进行本土化研究。提出完善我国多中心临床试验的法律及指南，确立一元制的审查模式，设置不同类型中心伦理委员会，建立组长单位中心审查网站四个方面建议，以逐步完善我国多中心伦理审查工作。 5189字 | 7分钟阅读 Key words：Multi-Center Clinical Trial／Ethical Review／Ethics Committee 近年来，随着生物医学的发展，肿瘤的治疗已经获得了极大的改善，其中尤以分子靶向药物为代表的新类型抗肿瘤药物的发展最为显著［1］。新类型的抗肿瘤药物从试验室研发到临床应用于肿瘤患者，需要通过人体试验来进行验证，因此进行一国或多国的多中心临床试验是我国重要的趋势。多中心临床试验的伦理审查如果按照传统的方式由机构伦理审查委员会进行独立审查会产生医疗资源浪费、审查效率低下、资源无法集中等诸多问题。鉴于此，世界各国针对多中心临床试验的伦理审查进行专门性的研究，目的是提高伦理审查的质量以及效率，从而实现保护受试者的最终目的。美国作为多中心伦理审查开展比较早的国家，其理论和实践经验都较为丰富，笔者对其进行分析并借鉴，最终为我国的多中心伦理审查提供一些建议。 图片来源：Unsplash 1 国内多中心伦理审查现状 1.1 伦理审查相关法规不够完善 生物医学发展背景下，进行一国或多国的多中心临床试验成为重要的国际趋势。我国作为世界重要的发展中国家，积极发展多中心临床试验有利于世界生物医学的发展。我国具有受试样本丰富、成本低且国内医疗环境良好等发展优势；同时也要正视多中心临床试验方面存在的不足之处，国家食品药品监督管理总局于2003年、2010年和2015年相继颁布了《药物临床试验质量管理规范》《药物临床试验伦理审查指导原则》《国际多中心药物临床试验指南(试行)》等相关法规，对多中心药物临床试验的伦理审查以及申请、实施和管理进行指导和规范。我国当前伦理审查的相关法律规范适用范围上仍存在局限，相关规定的法律位阶也有待提高。 1.2 伦理审查缺乏统一指南 各伦理委员会对伦理审查相关规定的理解和执行缺乏统一指南。《药物临床试验伦理审查指导原则》提出了协作审查模式，但其条款不够具体，协作审查的流程和内容未细化，国家食品药品监督管理总局未强制执行，各地区伦理委员会在解读和执行时缺乏统一规范和指导，工作尺度不一，这就导致了伦理审查这一环节不够规范。例如国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁布的《药物临床试验质量管理规范》(GCP)缺乏对多中心临床研究伦理审查的详细、明确的阐述，导致各研究机构处理思路不一致以及伦理审查整体管理的混乱。 1.3 审查模式存在分歧 国内学者认为中心伦理委员会一般指牵头临床试验组长单位所在机构的伦理委员会，当地伦理委员会指参加研究的各成员单位的伦理委员会。对于伦理审查模式的选择也是业界面临的一大问题，中心伦理审查模式集中审查，有助于审查效率的提升；但对于中心伦理审查的组长单位审查结果的权威性也会受到参与单位的质疑。各中心的审查优势是能够根据地区特征，考虑自身发展特点进行审查; 劣势则是各家单位分别审查，审查标准不一、效率降低。例如武汉市级医疗机构伦理委员会以会议审查和快速审查两种形式为主，兼有少数科研和临床新业务新技术临床项目审查［2］。多中心临床研究的伦理审查是由中心伦理委员会统一审查，还是由多家当地伦理委员会分别审查，目前仍有较大的分歧。笔者考虑到我国伦理审查的现状，参考美国多中心伦理审查经验，为伦理审查的模式提供可行性建议。 2 美国多中心伦理审查的经验 2.1 制定多中心临床试验的中心伦理审查规范和指南 为了让多中心临床试验伦理审查有法可依，美国制定了多中心伦理审查的法律规范。多中心伦理审查法律规范由以下两个机构颁布实施：一是美国卫生福利部(Department of Health and Human Service，DHHS)辖下的人类研究保护办公室(Office for Human Research Protections，OHRP)发布的联邦管制法规45CFR 46中的相关条款规定：“合作研究项目涉及不止一个试验机构时，在开展具体研究工作时，各研究机构负责维护人类受试者的权利和福利，并应遵守这一政策。在部门或机构负责人的批准下，参与合作项目的机构可以进行联合伦理审查，通过一个合格的IRB审查或做出类似的安排，避免伦理审查工作的重复。”［3］二是美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)发布的21CFR 56.114中规定，“合作研究涉及多中心研究的研究机构，可以利用合格的IRB联合审查，以避免工作重复。”［4］从两个规范来看，均规定了多中心临床试验可以采取中心伦理审查的单一伦理审查方式。 以上述两个法规为基础，考虑到多中心伦理审查的复杂性以及进一步推进单一的伦理审查程序的应用，以便临床研究机构更好地践行21CFR 56的要求，美国FDA专门颁布了《多中心临床试验中使用中心IRB审查产业利用指南》(以下简称《指南》)。《指南》目的是指导和帮助赞助商、研究机构、各研究机构的伦理审查委员会以及参与多中心临床研究的人员，在提高IRB审查效率以及满足21CFR 56的要求的前提下，科学规范地使用独立单一的中心IRB审查。《指南》的内容具体明确，对于研究人员、中心伦理审查委员会等作出了相关规定［5］。 2.2 倡导独立审查模式 临床试验机构设有中心伦理委员会(central IRB，CIRB)和当地伦理委员会(local IRB)。美国国家癌症研究院(National Cancer Institute，NCI)的模式有独自的渐进演变过程，在2013年之前，有两种审查模式，一种为独立(单独)模式，与通常IRB遵循的模式类似，适用于该地方机构内无机构IRB，或该机构IRB不涉入该研究计划审查时，该模式中CIRB需透过机构参访、试验调查、电话会议等方式，了解地方机构与地方观点。另一种为责任分担模式，在此模式中，CIRB的主要作用在于进行多中心研究计划的初步审查及追踪审查，包含变更案审查及不良事件审查，所有与临床试验研究相的执行、地方研究机构的行为、标准流程及地方的不良事件等事项则都由地方IRB负责审查［6］。 在2012年，NCI进行了一项试点研究，测试了使用独立CIRB模式审查注册机构的地方情况的可行性。经研究，参加试点研究的机构将继续在独立模式中。参加CIRB计划的新机构将参加独立模式。目前注册机构会在一年内转入独立模式。CIRB运营办公室将在之后的几个星期内向目前招收的机构提供有关过度流程的信息［7］。 美国国家癌症研究院的CIRB表示，利用“独立审查”模式的主要理由在于，将使各合作机构与CIRB之间的权责更加清楚明白。在独立审查模式中，CIRB必须事先了解地方情况的相关资讯，可以更清晰地划分合作机构与CIRB彼此之间的权责，这就是独立模式的主要理念与诉求［7］。 图片来源：Unsplash 2.3 类型化的CIRB的建立 NCI是美国最重要的癌症研究总部，特别是1971年美国通过国家癌症研究院修正案后，NCI的规模与职责进一步扩大。2001年，NCI正式成立了CIRB，用于审查NCI发起的临床研究项目。2001年至2017年，NCI共设有4个CIRB，分别负责不同类型的癌症临床试验，使得CIRB在工作时分工更为明确，条理更为清晰，为对多中心临床试验进行理论审查提供了良好的基础。

四个CIRB分别是： ① 2001年成立的成人癌症晚期试验CIRB，主要负责审查所有NCI经费资助的第三期成人临床试验研究，每月进行两次审查会议； ② 2004年成立的儿童癌症试验CIRB，儿童癌症临床试验CIRB负责审查所有NCI经费资助的儿童癌症临床试验研究，每月进行一次审查会议； ③ 2013年成立的成人癌症早期试验CIRB负责审查由“早期治疗临床试验联盟”经费资助的临床试验研究，每月进行两次审查会议； ④ 2015年成立的癌症防控CIRB，主要负责癌症防控方面的试验，每月进行一次审查会议［8］。 在成员选择中，CIRB的成员可以包括内、外科医生、放射治疗肿瘤学家、伦理学家以及可以提供高质量审查的其他人。NCI可任命具体成员，包括主席和副主席，以便通过专业知识、经验和多样性使会员资格充分，确保CIRB维护人类受试者主体权利的能力［8］。 2.4 建立中心IRB网站 单个多中心临床试验的调查者和赞助者通常通过依赖于中心IRB对自己的研究进行监督。为了方便赞助者和调查者更好地对中心IRB审查进行及时追踪，美国建立了中心IRB网站，使机构IRB和中心IRB进行IRB审查责任的分配［5］。中心IRB网站是建立在集中式IRB审查流程的基础上，用于商业包括公共资助在内的赞助商所进行的单个多中心试验。21CFR56对于书面程序的规定是在两个机构依赖于一个中心IRB审查的情况下，两个IRB都必须有书面程序集中审查，程序处理事项四个主要方面包括： ① 机构IRB如何确定中心IRB具有对机构研究进行审查的资格； ② 中心IRB如何与相关机构、机构IRB和调查人员进行沟通； ③ 中心IRB如何确保为机构提供的当地因素具有实际意义； ④ 中心IRB如何评估距离偏远的网站参与研究的能力［5］。 机构IRB可以自主选择是否建立中心IRB网站，根据21CFR 56.114，不同意建立中心IRB机构可以就IRB审查结果的依赖程度同中心IRB达成协议，机构IRB可以全部或部分依赖中心IRB的审查结果，依赖于对机构IRB具有审查职责的中心IRB。也可以拒绝参与中心IRB审查，自己进行IRB完整审查。 3 对我国的启示 3.1 完善我国多中心临床试验的法律及指南 美国在联邦法规中早就对多中心临床试验联合伦理审查进行规范与限制。我国也应当加以借鉴，将中心伦理审查的规范尽快上升到行政法规或法律层面。法律法规的限制不但可以使伦理委员会的工作真正做到有法可依，也可成为对研究机构更强力有效的行为规范，有利于解决我国目前伦理审查较混乱的现状。 在伦理审查规范法律位阶的同时，我国应当参照美国《多中心临床试验中使用中心IRB审查的产业利用指南》，制定出符合我国国情的中心审查具体操作指引，将中心伦理审查的要点、标准、流程等都规定其中。在《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第三章第十七条中，也规定了伦理委员会应当建立伦理审查工作制度或者操作规程，保证伦理审查过程独立、客观、公正。 3.2 逐步确立一元制的审查模式 我国多中心临床试验数量以及中心伦理审查委员会开展能力发展均不如美国，难以在国家层面较快地统一建立自上而下的中心伦理委员会审查模式。在这种客观条件下，我国应该一方面充分利用中心审查试验方案的科学性和伦理合理性，发挥中心伦理审查的功能；另一方面合理有效地采纳各参加机构伦理委员会地域化优势。这种独立(单独)模式与责任分担模式并行的状态更加切合我国实际。随着我国多中心临床试验的发展和中心伦理审查委员会的完善，我国也会进入一元制伦理审查模式的时代，即独立(单独)模式，当进行多中心临床试验时，科学规范地使用独立单一的中心IRB审查，用公正统一的规则评审多中心临床试验。 3.3 设置不同类型CIRB 美国国家癌症研究院共有4个CIRB，我国也应当借鉴学习，在肿瘤临床试验的研究中，将中心伦理审查进行归类划分。例如我国可将癌症CIRB分类为呼吸系统、消化系统以及泌尿系统等。对CIRB进行分类可使CIRB分工更为清晰，疾病试验更为明确。试验药物相关的资料如试验结果和文献资料必须在进入临床研究前准备充足，以保证进入临床试验时，研究人员以及该分类CIRB均充分了解受试者疾病情况，使受试者得到最大效益，将风险系数降到最低。 3.4 建立组长单位中心审查网站 美国为多中心临床试验的调查者和参与者建立中心IRB网站，中心IRB和机构IRB可实现通过网络媒介跨空间交流，建立起较为流畅的机构IRB与中心IRB的沟通体系。我国可适当借鉴美国网络技术化的手段对多中心伦理审查进行管理，在中心伦理审查的模式下，组长单位建立起中心审查网站，其他参加单位在组长单位中心审查网站上就审查结果与组长单位进行意见交流，缩短双方伦理审查结果异议处理时间，同时也有利于加强对多中心临床试验伦理审查环节的管理。 参考文献 ［1］黄健，王晓稼．抗肿瘤药物临床试验中的医学伦理问题［J］．中国肿瘤，2015，24(10) :834-837． ［2］黄娟，孙昌林，张静，等．武汉市级医疗机构伦理委员会组织与管理现状分析［J］．中国医学伦理学，2017，30(1) :25-28． ［3］U.S. Department of Health and Human Services :Protection of Human Subjects．Code of Federal Regulation Title 45，Part 46［EB/OL］．(2009-01-05) ［2017-12-02］．http://www.hhs.gov/ohrp /humansubjects/guidance/45cfr46.html． ［4］U.S. Food and Drug Administration:Food and Drug Chapter. Code of Federal Regulation Title 21，Part 56，Section 56．114［EB/OL］．(2017-04-01)［2017-12-02］．http://www.accessdata.fda.gov/s/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFR Search.cfm?fr=56.114． ［5］U.S Food and Drug Administration:Guidance for Industry using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials［EB/OL］．(2006-03)［2017-12-02］．http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm127004.htm． ［6］NCI CIRB Operations Office:our history［EB/OL］． ［2017-12-02］．https://ncicirb.org/about-cirb/history． ［7］Jeffrey Abrams.NCI Memo- Model Change［EB/ OL］．(2012-10-25)［2017-12-02］．https://ncicirb.org/announcements/important-announcement-jeff-abrams-md-about -cirb-model-change． ［8］NCI CIRB Operations Office:NCI CIRB Standard Operating Procedures［EB/OL］．(2016-04-15)［2017-12-02］．https://ncicirb.org/content/cirb-sops． 作者：管宇萌，张雪，马佳乐(哈尔滨医科大学人文社会科学学院) 选自：中国医学伦理学 2018年8月 第31卷 第8期 1052-2055 考试开放 | 伦理审查学院网络培训考试通知 征文令 ◤我们渴望众人发声 用文字传递知识◢ 如果你喜欢用文字表达态度 请来金玉良研 与众多研友们一起分享交流 只要你的来稿与临床研究行业相关 知识点，点评，建议，观点......随你选！ 投稿方式：发送至邮箱：liuyan@inmind-cn.com（邮件名称：来稿-姓名／昵称sarah28ly） 记得投稿时一定要留下联系方式，若被选中发表，有稿费支付！ 小研 除金玉良研原创文章外，他人通过本平台发布的原创文章及转载文章观点仅代表原作者本人，不代表本平台立场。所发文字、图片仅用于学习交流使用，并在显要位置注明出处来源，如有侵权请联系删除！ END 责任编辑：